Principalul obiectiv neurochirurgical în cazul pacienților diagnosticați cu tumori gliale maligne este rezecția completă a țesutului tumoral. Însă acest obiectiv este atins doar într-un număr restrâns de cazuri, folosind tehnologia tradițională. Unul dintre motivele principale pentru acest lucru este legat de dificultatea cu care se poate face distincția între țesutul tumoral și țesutul sănătos, sub lumina albă. Pentru a depăși această limitare, a fost introdusă o metodă inovatoare bazată pe fluorescența indusă de acidul 5-aminolevulinic (5-ALA).

Aflăm mai multe despre avantajele acestei metode din interviul cu dr. Mihai Crăciun, medic primar neurochirurg, specializat în neuro-oncologie.

Ce este Gliolanul / 5-ALA / acidul 5-amino-levulinic?

5-ALA este o substanță de contrast intraoperatorie care ne permite să diferențiem țesutul tumoral de creierul normal. Se folosește în special în cazul tumorilor gliale maligne – glioblastom și astrocitom anaplazic. Practic, folosind un microscop operator special echipat cu o sursă de lumină albastră, țesutul tumoral apare colorat în roz intens în timp ce țesutul cerebral din jur, netumoral, apare colorat în albastru. În acest fel putem să îndepărtăm tumora în totalitate.

De ce este necesară utilizarea 5-ALA?

Glioamele sunt tumori infiltrative, care nu au o limită de demarcație clară cu creierul normal. Desigur, în centrul tumorii, unde există necroza, porțiuni chistice și o alterare totală a arhitecturii normale, lucrurile sunt clare. Problema este în periferie, acolo unde tumora se întrepătrunde cu creierul. Acolo există zone care par normale dar, în realitate, sunt tumorale. Cu ochiul liber sau chiar sub microscopul operator nu le putem identifica. În schimb, cu 5-ALA sub lumina albastră, tumora devine evidentă și poate fi extirpată complet.

Nu există alte metode de a pune în evidență toată tumora?

În mod curent se folosește neuronavigația, bazată pe RMN-ul cu contrast preoperator. Această metodă este foarte utilă, dar are unele neajunsuri – în special spre finele operației, când s-a îndepărtat cea mai mare parte a tumorii, datorită deplasării structurilor (așa-numitul brain shift), apar erori care pot pot merge până la mai mult de 1 cm. Ceea ce e enorm în creier. Neuronavigația nu oferă un control în timp real, fiind bazată pe un RMN preoperator. Se poate depăși acest neajuns prin RMN intraoperator, care este însă extrem de scump ca dotare și incomod de utilizat. 5-ALA pune în evidență tumora în timp real și acolo unde se găsește ea, independent de deplasarea structurilor creierului.

Și mai există un avantaj: pe RMN, tumora se vede datorită captării substanței de contrast. Așa o definim. Însă ea se extinde și în creierul din jur, fără a mai capta substanță de contrast. 5-ALA însă face vizibilă și aceasta parte a tumorii, nedetectabilă pe RMN.

Se poate spune că 5-ALA este mai sensibil decât RMN-ul?

Sunt metode diferite și nu pot fi comparate direct, însă în ceea ce privește operația, rezecția ghidată pe baza fluorescenței 5-ALA este mai extinsă decât rezecția ghidată pe baza RMN. Atunci când pe RMN-ul de control postoperator (a doua zi după operație) nu mai avem priză de contrast, spunem că avem o rezecție completă. Când folosim 5-ALA și la sfârșitul operației nu mai avem fluorescență reziduală, RMN-ul de a doua zi nu doar că va fi fără priză de contrast,  dar cavitatea de rezecție va fi semnificativ mai mare decât zona cu priza de contrast de dinainte de operație. Numim această rezecție supracompletă.

Există un beneficiu pentru pacient?

Evident. Se știe că în cazul glioamelor maligne, unul dintre cei mai importanți factori de prognostic îl reprezintă gradul de rezecție – cât s-a scos din tumoră în urma operației. Speranța de viață a pacientului variază direct proporțional cu gradul de rezecție: rezecția completă e mai bună decât rezecția parțială, iar rezecția supracompletă e cea mai bună. Există studii care arată un câștig de supraviețuire de până la 10 luni – un an, ceea ce este foarte mult – de la 17 la 27 luni în cazul pacienților cu glioblastom. Acesta este, de fapt, motivul pentru care apelăm la toate aceste tehnici – cu cât scoatem mai mult din tumoare, cu atât mai mult prelungim viața pacientului.

Cum se folosește 5-ALA ?

5-ALA este o pulbere care se dizolvă într-un pahar cu apă și este băută de către pacient cu 3-4 ore înainte de începerea operației. În acest timp substanța se absoarbe intestinal și este captată de celulele tumorale, unde este transformată într-un compus complex, numit Protoporfirina IX, care este fluorescentă în lumina albastră. Efectul este maxim la circa 6 ore și dispare complet în 18 -24 ore.

Există riscuri legate de utilizarea 5-ALA?

Există un risc de fotosensibilizare – un fel de reacție alergică la piele după expunerea la lumină; de aceea pacienții sunt feriți de expunerea directă la lumina puternică. Riscul cel mai mare atunci când folosim 5-ALA  este însă altul: împreună cu tumora, îndepărtăm și țesut cerebral, o parte din el fiind chiar funcțional. Astfel, dacă operăm în anumite zone ale creierului,  așa-zisele arii elocvente, putem agrava starea neurologică a pacientului prin producerea unor deficite neurologice noi, datorate tocmai rezecției extinse. Mă refer în special la tulburări motorii (hemipareză) și de limbaj (afazie).

Pentru prevenirea lor apelăm la o alta tehnică – neuromonitorizarea electrofiziologică intraoperatorie. Sună complicat, dar nu e chiar așa. Practic, atunci când apreciem că rezecția tumorii prezintă riscuri legate de funcțiile motorii sau de limbaj, în timpul operației,  la un moment dat, trezim pacientul și îl punem să vorbească sau să miște membrele contralaterale. În acest timp stimulăm cu un curent de joasă intensitate suprafața creierului sau fibrele din substanță albă, identificând astfel acele zone de care nu trebuie să ne atingem. Chiar dacă acolo avem fluorescență, adică există infiltrare tumorală, o lăsăm pe loc pentru a nu agrava starea neurologică a pacientului.

În acest fel avem un dublu control în timp real asupra a ceea ce facem: cu 5-ALA știm dacă ce scoatem este tumoră, iar cu ajutorul neurofiziologiei intraoperatorii știm ce efecte are operația asupra funcțiilor neurologice ale pacientului. Astfel, maximizăm rezecția păstrând totodată pacientul neurologic intact.

În ce alte tipuri de tumori se mai poate folosi 5-ALA ?

Nu prea multe. Glioamele de grad mic (astrocitom, ologorendrogliom grad II) nu captează 5-ALA. La fel și neurinomele sau adenoamele hipofizare. În cazul meningioamelor și al metastazelor, circa jumătate din tumori captează, jumătate nu. La fel și tumorile copiilor, chiar cele maligne – meduloblastom sau ependimom. Practic, doar glioamele de grad III și IV beneficiază de această tehnică.

Ce spune literatura de specialitate?

Primele studii efectuate cu 5-ALA au arătat o creștere mai ales a gradului de rezecție – în 2006, studiul inițial al profesorului Walter Stummer, din Munster, Germania, a obținut o creștere a procentajului de rezecție completă de la 36% la 65%. Alți autori au obținut valori similare – 67% vs. 45%. În ceea ce privește prognosticul, cele mai spectaculoase date arată o creștere a supraviețuirii globale la pacienții cu glioblastom de la 17,5 la 27 luni. Este vorba, atenție, de pacienți operați, cu rezecție completă, adică fără priză de contrast pe RMN-ul postoperator,  diferența fiind că unii dintre ei au fost operați cu 5-ALA,  ceilalți fără. Acesta este, de fapt, marele câștig al utilizării 5-ALA în chirurgia glioamelor maligne.

Imagine intraoperatorie sub lumină albă (dreapta) și sub lumina albastră (stânga). Tumora este de culoare roz aprins iar țesutul cerebral normal albastru închis. În imaginea din dreapta tumora nu este aparentă.

Imagine intraoperatorie. Tumora este de culoare roz, iar pe suprafața ei există o fină peliculă de sânge, de culoare gri-verde.

Post-ul Îndepărtarea tumorilor gliale maligne cu ajutorul fluorescenței induse prin administrarea de 5-ALA (Gliolan™) apare prima dată în Brain Institute, neurochirurgie.